Trabajando con ratones y tejido humano, los investigadores de Johns Hopkins Medicine reportan nueva evidencia de que una proteína bombeada de algunas — pero no todas — las poblaciones de células «ayudantes» en el cerebro, llamadas astrocitos, juega un papel específico en la dirección de la formación de conexiones entre las neuronas necesarias para aprender y formar nuevas memorias.
Usando ratones genéticamente diseñados y criados con menos conexiones de este tipo, los investigadores llevaron a cabo experimentos de prueba de concepto que muestran que podrían entregar proteínas correctivas a través de nanopartículas para reemplazar la proteína faltante necesaria para las «reparaciones de carreteras» en la carretera neuronal defectuosa.
Debido a que tales redes conectivas se pierden o se dañan por enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o ciertos tipos de discapacidad intelectual, como la enfermedad de Norrie, los investigadores dicen que sus hallazgos avanzan en los esfuerzos para volver a crecer y reparar las redes y potencialmente restaurar la función cerebral normal.
Los hallazgos se describen en la edición de mayo de Nature Neuroscience.
«Estamos observando la biología fundamental de cómo funcionan los astrocitos, pero quizás hemos descubierto un nuevo objetivo para intervenir algún día en enfermedades neurodegenerativas con nuevas terapias», dice Jeffrey Rothstein, M.D., Ph.D., Director del Instituto de Ciencias del Cerebro John W. Griffin y profesor de neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
«Aunque los astrocitos se parecen a todos en el cerebro, teníamos el presentimiento de que podrían tener funciones especializadas en el cerebro debido a las diferencias regionales en la función del cerebro y a los cambios observados en ciertas enfermedades», dice Rothstein. «La esperanza es que aprender a aprovechar las diferencias individuales en estas distintas poblaciones de astrocitos nos permita dirigir el desarrollo cerebral o incluso revertir los efectos de ciertas condiciones cerebrales, y nuestros estudios actuales han hecho avanzar esa esperanza».
En el cerebro, los astrocitos son las células de apoyo que actúan como guías para dirigir nuevas células, promover la señalización química y limpiar los subproductos del metabolismo celular cerebral.
El equipo de Rothstein se centró en una proteína astrocitaria en particular, el transportador de glutamato-1, que según estudios previos se perdió en los astrocitos en ciertas partes del cerebro con enfermedades neurodegenerativas. Al igual que un aspirador biológico, la proteína normalmente absorbe el glutamato químico «mensajero» de los espacios entre neuronas después de que un mensaje es enviado a otra célula, un paso necesario para poner fin a la transmisión y evitar que se acumulen los niveles tóxicos de glutamato.
Cuando estos transportadores de glutamato desaparecen de ciertas partes del cerebro, como la corteza motora y la médula espinal en personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el glutamato permanece demasiado tiempo, enviando mensajes que sobreexcitan y matan las células.
Para averiguar cómo el cerebro decide qué células necesitan los transportadores de glutamato, Rothstein y sus colegas se centraron en la región del ADN frente al gen que normalmente controla el interruptor de encendido y apagado necesario para fabricar la proteína. Ellos diseñaron genéticamente ratones para que brillaran de rojo en cada célula donde el gen es activado.
Normalmente, el transportador de glutamato se activa en todos los astrocitos. Pero, al usar entre 1,000 y 7,000 segmentos de bits de código de ADN del interruptor de encendido y apagado para el glutamato, todas las células en el cerebro brillaron de rojo, incluyendo las neuronas. No fue hasta que los investigadores probaron la secuencia más grande de un código de ADN de 8,300 bits desde esta ubicación que los investigadores comenzaron a ver algo de selección en los glóbulos rojos. Estos glóbulos rojos eran todos astrocitos, pero sólo en ciertas capas de la corteza cerebral en ratones.
Debido a que podían identificar estos «8.3 astrocitos rojos», los investigadores pensaron que podrían tener una función específica diferente a la de otros astrocitos en el cerebro. Para averiguar con más precisión lo que estos 8.3 astrocitos rojos hacen en el cerebro, los investigadores usaron una máquina de clasificación de células para separar los astrocitos rojos de los incoloros en el tejido cortical del cerebro de los ratones, y luego identificaron qué genes fueron activados a niveles mucho más altos de lo normal en el rojo en comparación con las poblaciones de células no coloreadas. Los investigadores encontraron que los 8.3 astrocitos rojos activan altos niveles de un gen que codifica una proteína diferente conocida como Norrin.
El equipo de Rothstein tomó neuronas de cerebros de ratones normales, las trató con Norrin, y descubrió que esas neuronas crecían más de las «ramas» – o extensiones – usadas para transmitir mensajes químicos entre las células cerebrales. Luego, dice Rothstein, los investigadores observaron los cerebros de ratones diseñados para carecer de Norrin, y vieron que estas neuronas tenían menos ramas que en ratones sanos que fabricaban Norrin.
En otro conjunto de experimentos, el equipo de investigación tomó el código de ADN de Norrin más el ADN de 8.300 «ubicación» y lo ensambló en nanopartículas entregables. Cuando inyectaron las nanopartículas de Norrin en los cerebros de ratones diseñados sin Norrin, las neuronas de estos ratones comenzaron a crecer rápidamente muchas más ramas, un proceso que sugiere la reparación de las redes neuronales. También repitieron estos experimentos con neuronas humanas.
Rothstein señala que las mutaciones en la proteína Norrin que reducen los niveles de la proteína en las personas causan la enfermedad de Norrie, un trastorno genético poco común que puede llevar a la ceguera en la infancia y a la discapacidad intelectual. Debido a que los investigadores pudieron desarrollar nuevas ramas para la comunicación, creen que algún día será posible usar Norrin para tratar algunos tipos de discapacidades intelectuales como la enfermedad de Norrie.
Para sus próximos pasos, los investigadores están investigando si Norrin puede reparar conexiones en el cerebro de modelos animales con enfermedades neurodegenerativas, y en preparación para el éxito potencial, Miller y Rothstein han presentado una patente para Norrin.
Otros autores de la publicación son Sean Miller, Thomas Philips, Namho Kim, Raha Dastgheyb, Zhuoxun Chen, Yi-Chun Hsieh, J. Gavin Daigle, Jeannie Chew, Svetlana Vidensky, Jacqueline Pham, Ethan Hughes, Michael Robinson, Rita Sattler, Jung Soo Suk, Dwight Bergles, Norman Haughey, Mikhail Pletnikov y Justin Hanes de Johns Hopkins, y Malika Datta y Raju Tomer de la Universidad de Columbia.
