¿Cuánto duran las vacunas? Las sorprendentes respuestas pueden ayudar a proteger a las personas por más tiempo

Como millones de personas en los Estados Unidos el año pasado, Stanley Plotkin y su esposa se vacunaron contra la influenza al comienzo de la temporada de influenza en el hemisferio norte, a principios de octubre. Plotkin, médico y profesor emérito de la Universidad de Pensilvania, conocía bien el valor de la inyección: es uno…

t9i4d7wi

Como millones de personas en los Estados Unidos el año pasado, Stanley Plotkin y su esposa se vacunaron contra la influenza al comienzo de la temporada de influenza en el hemisferio norte, a principios de octubre. Plotkin, médico y profesor emérito de la Universidad de Pensilvania, conocía bien el valor de la inyección: es uno de los vacunólogos más reconocidos del mundo, habiendo participado en varias vacunas en el mercado, incluida la de la rubéola. Incluso es coautor del libro de texto médico estándar, Vacunas.

En enero, solo 3 meses después, la pareja recibió una segunda vacuna contra la gripe.

Esa fue una elección inusual, una no recomendado por el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización de EE. UU. (ACIP), que guía el uso de vacunas en el país. Pero un creciente cuerpo de evidencia de que las respuestas inmunes protectoras desencadenadas por las vacunas contra la gripe disminuyen en cuestión de semanas persuadió a Plotkin de regresar a la clínica. «El tiempo y el costo fueron triviales en comparación con la importancia de la influenza a mi edad», dice Plotkin, de 86 años. «Con la gripe, no estamos hablando de contraer un caso de resfriado».

No es solo gripe. Estudios recientes muestran que las vacunas contra las paperas, la tos ferina, la enfermedad meningocócica y la fiebre amarilla también pierden su eficacia más rápido de lo que sugieren las recomendaciones oficiales de inmunización. Las vacunas han sido una herramienta de salud pública crucial durante décadas, por lo que puede parecer extraño que no se comprenda bien su durabilidad. Pero las vacunas están aprobadas y salen al mercado años antes de que esté claro cuánto dura la protección. Más tarde, la protección que se desvanece puede pasar desapercibida porque una vacuna de uso generalizado ha eliminado en gran medida la transmisión de los microbios contra los que protege, lo que hace que las infecciones por «avance» sean raras. Incluso si los virus o las bacterias todavía están en circulación, las personas vacunadas contra ellos a veces recibirán un refuerzo natural de su inmunidad. Y la disminución de la inmunidad a las vacunas no es un fenómeno de todo o nada: una infección de avance a menudo conduce a síntomas mucho menos graves de la enfermedad.

La protección contra la influenza se desploma

Las vacunas contra la influenza estacional protegen contra varias cepas de influenza, incluida la H3N2, la que las vacunas suelen tener más problemas para detener. Estos datos de EE. UU. De 2011 a 2015 analizaron la efectividad de las vacunas contra el H3N2.

La mayoría de las estimaciones de durabilidad de las vacunas se basan en los niveles de anticuerpos probados. La estimación del VPH se basa en un modelo de la vacuna Cervarix. La disminución de la inmunidad contra la tos ferina se calcula a partir de los casos de brotes por año después de una quinta dosis de vacuna y antes de un refuerzo posterior. La estimación de la viruela se basa en datos de seis brotes de hace un siglo y evalúa la protección contra la enfermedad, no la infección.

imagen

(GRÁFICO) N. DESAI / SCIENCE; (DATOS) J. FERDINANDS ET AL., ENFERMEDADES INFECCIOSAS CLÍNICAS, VOL. 64, 544, 2017

Los investigadores están intensificando sus esfuerzos para descubrir por qué algunas vacunas protegen durante unas pocas semanas, pero otras funcionan de por vida. «Simplemente no sabemos cuáles son las reglas para inducir una inmunidad duradera», dice Plotkin, quien comenzó a investigar las vacunas en 1957. «Durante años, fabricamos vacunas sin un conocimiento realmente profundo de la inmunología. Por supuesto, todo depende de la memoria inmunológica y no la hemos medido sistemáticamente ».

Bali Pulendran, inmunólogo de la Universidad de Stanford en Palo Alto, California, ha llegado a la misma conclusión frustrante sobre la durabilidad de la vacuna. «Sigo diciendo: ‘No se comprende bien, no se comprende bien’. Este es uno de los principales problemas de las vacunas ». Para profundizar la confusión, dos vacunas esenciales, contra la difteria y el tétanos, parecen tener una mayor durabilidad de lo que se cree.

Sin embargo, están surgiendo algunas pistas de vacunas inusualmente exitosas que impulsan al sistema inmunológico a generar respuestas efectivas durante décadas, si no durante toda la vida humana. Una proviene de la vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH) que causa cáncer y se transmite sexualmente, que ha demostrado ser notablemente duradera desde que debutó hace aproximadamente una década, destacando un mecanismo novedoso de protección duradera. Los nuevos conocimientos sobre la durabilidad también están llevando a los investigadores a examinar más detenidamente las recomendaciones de refuerzo de vacunas del ACIP y organismos de supervisión similares.

Aún así, Wayne Koff, un inmunólogo que dirige el Proyecto de Vacunas Humanas sin fines de lucro en la ciudad de Nueva York, dice que la durabilidad de la vacuna merece mucha más atención de la que ha recibido. «Si pudieras entender esto», dice Koff, «podrías mejorar todas las vacunas».

Imitando la inmunidad natural

Hace más de 150 años, un experimento natural en un archipiélago volcánico rocoso entre Escandinavia e Islandia demostró que una infección puede desencadenar una memoria inmunológica de por vida. El sarampión azotó a los residentes de las Islas Feroe en 1781. La enfermedad no reapareció en el grupo de islas aisladas durante 65 años, cuando un visitante la trajo de regreso. Un estudio exhaustivo encontró que nadie vivo durante el primer brote volvió a enfermarse. Sus ancianos sistemas inmunológicos recordaron y combatieron el virus.

Los fabricantes de vacunas pretenden duplicar hazañas tan espectaculares de la memoria inmunológica. Crean imitaciones inofensivas de virus o bacterias que causan enfermedades, o de sus toxinas, diseñadas para enseñar al sistema inmunológico a reconocer lo real y montar rápidamente respuestas inmunes robustas. Los inmunólogos creen que para muchas enfermedades infecciosas, las células B de memoria de larga duración son clave para esa respuesta. Cuando se enfrentan a enemigos conocidos, esas células se expanden rápidamente y producen hordas de anticuerpos que se adhieren a los invasores, previniendo infecciones. Las vacunas también pueden entrenar a las células T «asesinas», que se limpian cuando los anticuerpos fallan, eliminando las células infectadas.

«Para muchas de las cosas contra las que tenemos vacunas, los anticuerpos son probablemente el mecanismo de protección», dice Mark Slifka, inmunólogo que se especializa en estudios de vacunas en el Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregon en Beaverton. «Para los más difíciles de vacunar — TB [tuberculosis], malaria, VIH: los anticuerpos juegan algún papel, pero necesitas células T. »

Los diseñadores de vacunas debaten sobre la mejor manera de desencadenar esas respuestas. Algunos diseñadores se aferran a la idea de que un patógeno vivo pero debilitado (o genes de él unidos a un virus inofensivo que actúa como un caballo de Troya) induce las respuestas más robustas y duraderas. Un virus tan debilitado es la base de la vacuna contra el sarampión, por ejemplo, que protege de por vida. Pero Pulendran llama a esta noción simplista. Él y otros argumentan que un patógeno muerto o una variante genéticamente modificada del mismo puede funcionar igualmente bien.

Para la gripe, existen vacunas de virus muertos (también conocidas como inactivadas) y de virus vivos, y ninguna ofrece una protección sólida. Incluso cuando coinciden estrechamente con las cepas circulantes de virus de la influenza, ambos tipos protegen solo alrededor del 60% de las personas vacunadas. Y esas modestas respuestas inmunitarias se desvanecen rápidamente.

En una revisión de 2018 de 11 estudios recientes sobre la durabilidad de las vacunas contra la influenza, los investigadores concluyeron que la efectividad puede desaparecer tan pronto como 90 días después de la vacunación. El artículo, publicado en Clinical Infectious Diseases, señaló además que el 20% de los estadounidenses recibieron sus vacunas contra la influenza para una temporada determinada a fines de septiembre, lo que significa que la vacuna puede no hacer nada en el pico de propagación de la influenza en enero y febrero. «Cuanto más se aleja de la vacuna, mayor es el riesgo de contraer influenza», dice el coautor del estudio, Kunal Rambhia, un especialista en administración de medicamentos que está realizando un doctorado. en la Universidad de Michigan en Ann Arbor. «Esto tiene enormes implicaciones».

Rambhia dice que el ACIP tiene buenas razones para instar a las personas a que se vacunen temprano, dado el desafío de inmunizar a más de 100 millones de estadounidenses cada año. «Están tomando la mejor decisión que pueden», dice. «Reconocen que la vacuna podría ser menos eficaz hacia el final de la temporada de gripe».

Él y otros también señalan que una vacuna puede ofrecer un beneficio incluso si «falla». En las personas que reciben la vacuna contra la gripe pero se enferman, la enfermedad suele ser mucho menos grave. Esta protección parcial se reconoció por primera vez hace más de un siglo con la vacuna contra la viruela., que previene completamente las enfermedades durante solo unas pocas décadas, pero protege poderosamente a las personas de enfermedades graves y la muerte de por vida.

Resurgimiento de las paperas

Antes de que la vacuna contra las paperas llegara al mercado en 1967, más del 90% de los niños estadounidenses padecían la enfermedad viral, que hincha las glándulas salivales y provoca hinchazón en la cara y fiebre. En la década de 2000, el país tenía solo unos pocos cientos de casos por año. Pero luego, en 2006, las paperas aumentaron en los campus universitarios del Medio Oeste, con 6500 casos contabilizados antes de fin de año. Casi el 85% de las personas en edad universitaria que se enfermaron habían recibido las dos dosis recomendadas de la vacuna contra las paperas. A pesar del amplio uso de la vacuna, los brotes de paperas continúan en los Estados Unidos en los campus universitarios y en comunidades religiosas muy unidas.

Algunos investigadores especulan que la vacuna falla porque mutaciones en el virus le permiten evadir la inmunidad generada por la vacuna. Pero el epidemiólogo Joseph Lewnard de la Universidad de California, Berkeley, y el inmunólogo Yonatan Grad de la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard en Boston analizaron recientemente datos sobre los brotes, que también han ocurrido en Europa, Asia y Canadá. Informaron el año pasado en Science Translational Medicine que la enfermedad afecta de manera desproporcionada a personas de entre 18 y 29 años. Ese patrón, concluyen Lewnard y Grad, implica que la vacuna en sí pierde efectividad, porque una nueva cepa de paperas que ha «escapado» genéticamente debería afectar a otros grupos de edad con la misma frecuencia. En una docena de otros estudios sobre brotes de paperas en todo el mundo, los investigadores también encontraron signos de disminución de la protección.

El modelo de Lewnard y Grad indica que agregar una tercera dosis de la vacuna contra las paperas alrededor de los 18 años y luego inyecciones de refuerzo cada 10 años podría disminuir drásticamente la probabilidad de brotes. Los investigadores señalan que desde 1991 el ejército de los Estados Unidos les ha dado a todos sus reclutas un refuerzo de la vacuna contra las paperas y no ha tenido un solo brote, a pesar de que las tropas viven en lugares cerrados.

Diferencia de durabilidad

La inmunidad inducida por la vacuna se desvanece con el tiempo y la pérdida de protección difiere con cada enfermedad. Los modelos matemáticos, basados ​​en casos de brotes, así como en los niveles de anticuerpos y su deterioro, proyectan cuánto tiempo dura la inmunidad en las personas que han recibido un régimen de vacuna completo.

La mayoría de las estimaciones de durabilidad de las vacunas se basan en los niveles de anticuerpos probados. La estimación del VPH se basa en un modelo de la vacuna Cervarix. La disminución de la inmunidad contra la tos ferina se calcula a partir de los casos de brotes por año después de una quinta dosis de vacuna y antes de un refuerzo posterior. La estimación de la viruela se basa en datos de seis brotes de hace un siglo y evalúa la protección contra la enfermedad, no la infección.

imagen 1

(GRÁFICO) N. DESAI / SCIENCE; (DATOS) JOSEPH LEWNARD / UC BERKELEY; UNIVERSIDAD HIROSHI NISHIURA / HOKKAIDO; TF SCHWARZ et al., CANCER MED, 11, 2723, 2017; N. KLEIN ET AL., VACUNA, 35, 3395 2017

Separar la inmunidad menguante de otros factores que influyen en el éxito de una vacuna no es sencillo, como muestra un brote de paperas que comenzó en Arkansas en agosto de 2016. Más de la mitad de los casos correspondieron a niños en edad escolar, el 92% de los cuales habían sido completamente vacunados. «Al principio, pensé que los datos tenían que ser incorrectos porque no se ajustaban a nuestro modelo», dice Grad.

El brote, que continuó hasta septiembre de 2017 y afectó a casi 3000 personas, se concentró en personas de las Islas Marshall. Según un informe de febrero de The Lancet Infectious Diseases, tienen una gran comunidad en la zona rural de Arkansas que asiste a las mismas iglesias y vive en casas abarrotadas. La intensa exposición a las paperas en la comunidad unida aparentemente sobrepasó lo que debería haber sido una protección sólida. «La protección de una vacuna no es todo o nada», dice Grad. «Cuanto más expuesto esté, más probabilidades tendrá de infectarse».

El año pasado, ACIP recomendó una tercera dosis de la vacuna contra las paperas.—Pero solo para personas que son «parte de un grupo o población con mayor riesgo» debido a un brote.

¿Necesitas un impulso?

La creciente comprensión de la velocidad a la que los sistemas inmunitarios entrenados con vacunas pueden perder su músculo ha generado preocupaciones sobre algunas decisiones recientes de salud pública. En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Ginebra, Suiza, cambió sus regulaciones legalmente vinculantes sobre el uso de la vacuna contra la fiebre amarilla, una forma atenuada del virus, que comenzó a utilizarse ampliamente en la década de 1940 y ha salvado a millones de personas de enfermedades y muertes. Tres años antes, un comité de expertos había encontrado solo 12 casos de fiebre amarilla entre los más de 540 millones de personas en todo el mundo vacunadas contra la enfermedad durante casi 70 años. Entonces, la OMS pasó de requerir vacunas de refuerzo cada 10 años a una sola vacuna de por vida.

Eso fue un error, dice Slifka, quien, junto con su trabajo en el laboratorio de primates, es presidente de Najít Technologies, una compañía con sede en Beaverton que fabrica una nueva vacuna contra la fiebre amarilla. En la edición de diciembre de 2016 de Expert Review of Vaccines, él y su colega de Najít, Ian Amanna, argumentan que Lo que parecía una protección casi perfecta para el comité de expertos refleja el hecho de que muchas personas vacunadas nunca están expuestas a la fiebre amarilla.. Los autores también señalan un estudio brasileño que salió a la luz después del análisis del comité de expertos, que reportó 459 casos de la enfermedad en personas vacunadas solo en ese país durante 35 años. En el 52% de esos casos, habían pasado 10 años o más desde la vacunación de la persona. «La inmunidad inducida por la vacuna contra la fiebre amarilla es de larga duración, pero solo en el 80% de las personas», dice Slifka.

Los datos de anticuerpos respaldan ese argumento. Slifka y Amanna señalan una revisión de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de nueve estudios que analizó los niveles sanguíneos de anticuerpos contra la fiebre amarilla que pueden «neutralizar» el virus, una medida de la potencia de probeta que es clave para la eficacia de una vacuna. Cuatro de los estudios se realizaron en personas de áreas donde circula el virus de la fiebre amarilla, y se encontró que el 97,6% de ellos tenían anticuerpos neutralizantes detectables 10 años después de la vacunación. Pero en los otros cinco estudios, de áreas con poca o ninguna fiebre amarilla, solo el 83.7% de las personas vacunadas tenían esos signos de inmunidad. Para Slifka, ese hallazgo indica que sin una exposición periódica al patógeno, las personas pierden gradualmente la protección. «Necesitamos al menos un refuerzo», dice.

Plotkin dice que está totalmente de acuerdo en que la OMS debería reconsiderar su recomendación de eliminar las inyecciones de refuerzo. «No hay duda de que hay un problema», dice.

Un portavoz de la OMS para el comité de expertos que evalúa las vacunas dice que continúa revisando nuevos datos sobre casos de fiebre amarilla, monitoreando de cerca la duración de la inmunidad en las personas que recibieron una sola dosis. «La evidencia proporcionada no respalda la necesidad de [a] dosis de refuerzo », dice el portavoz, y señala que la OMS advierte contra la« interpretación excesiva »de los datos de anticuerpos.

Confusión combinada

Algunos vacunólogos también cuestionan el cambio de 1991 a una vacuna supuestamente más segura contra la tos ferina, que causa la tos ferina. Durante décadas, Estados Unidos y otros países disfrutaron de un gran éxito con una vacuna hecha de Bordetella pertussis muerta, la bacteria que causa la enfermedad. Pero esa vacuna de «células enteras» se convirtió en la pieza central de un movimiento antivacunas hace unos 40 años debido a una reclamo muy debatido que en raras ocasiones provocó graves daños neurológicos. Entonces, una vacuna acelular, que contenía una versión inactivada de la toxina pertussis que causa la enfermedad, así como trozos de B. pertussis, la reemplazó.

La vacuna se administra con otras dos, contra la difteria y el tétanos. El ACIP exige seis dosis de la vacuna triple combinada entre la infancia y los 12 años. Luego recomienda refuerzos contra el tétanos y la difteria cada 10 años para los adultos. A pesar del riguroso calendario de vacunación, en 2010-11 y 2014-15 California experimentó alrededor de 20,000 casos de tos ferina en dos brotes masivos.

Para averiguar si la disminución de la protección fue la culpable, Kaiser Permanente en el norte de California, un sistema de atención médica que tiene registros médicos detallados de sus millones de pacientes a largo plazo, examinó a más de 4000 niños entre 2006 y 2015. El equipo concluyó que la protección disminuyó 27% anual después de la quinta dosis infantil de la vacuna acelular, que se administra entre los 4 y los 6 años. «Seremos cada vez más vulnerables a los brotes de tos ferina hasta que se desarrollen vacunas que brinden una protección más duradera», concluyeron los investigadores en su análisis en el Edición del 8 de junio de 2017 de Vaccine.

Slifka dice que el reemplazo de la vacuna celular completa por la acelular fue innecesario y un error. «Acellular comienza con una protección del 80% al 90%, pero se bloquea en los próximos años», dice, lo que deja a muchos niños peligrosamente susceptibles entre la quinta dosis y la sexta administrada a los 11 o 12 años. (B. pertussis causa síntomas relativamente leves, si los hay, en adolescentes y adultos, pero puede ser mortal en niños más pequeños).

Irónicamente, los otros dos componentes de la vacuna triple tienen un sorprendente poder de permanencia. El centro de primates donde trabaja Slifka extrae sangre de sus empleados para monitorear posibles infecciones hacia y desde monos y otros primates no humanos. Slifka, Amanna y sus colegas obtuvieron muestras de sangre recolectadas durante un período de 26 años y evaluaron la rapidez con la que los anticuerpos contra las bacterias del tétanos y la difteria se descomponían después de la vacunación. Se necesitarían más de 40 años para que las personas comiencen a perder la inmunidad protectora contra esos dos patógenos., informaron el año pasado en PLOS Biology. «Tenemos un nivel de inmunidad mucho más alto de lo que se creía», dice Slifka.

La OMS, señala Slifka, ya no recomienda los refuerzos contra el tétanos y la difteria para los adultos que han recibido sus vacunas infantiles completas. Él dice que ACIP, un grupo rotativo de expertos en vacunas que se reúne tres veces al año y revisa regularmente las recomendaciones, también debería considerar retirar su recomendación de refuerzos. Él estima que eliminar esas vacunas le ahorraría a Estados Unidos alrededor de $ 1 mil millones por año.

Pistas de durabilidad

Cuanto duran las vacunas Las sorprendentes respuestas pueden ayudar a

Las células plasmáticas de larga duración (arriba) pueden ser la clave para vacunas más duraderas. Las partículas similares a virus (abajo), hechas de proteínas de la superficie del virus, pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos duradera de las células.

(DE ARRIBA A ABAJO) F. EUN-HYUNG LEE / UNIVERSIDAD DE EMORY; YORGO MODIS / UNIVERSIDAD DE CAMBRIDGE

El hecho de que una vacuna del trío se desvanezca mientras que las otras funcionan durante casi toda la vida subraya el misterio más amplio de cómo hacer que las vacunas sean más duraderas. Pero las pistas provienen de una vacuna inusual contra el VPH.

Preocupados de que una vacuna contra el VPH atenuada o inactivada aún pueda contener componentes virales que pueden causar cáncer, los investigadores diseñaron genéticamente otro virus para fabricar copias de una proteína de superficie del VPH inofensiva que se autoensambla en lo que se llama una partícula similar a un virus (VLP). Los ensayos han demostrado que casi todas las personas vacunadas con esa VLP no infecciosa desarrollan niveles elevados de anticuerpos neutralizantes del VPH. Esos niveles disminuyen moderadamente después de 2 años, pero luego permanecen estables durante al menos una década. «Hasta que hicimos los estudios en humanos con la vacuna, realmente no sabíamos que íbamos a obtener respuestas de anticuerpos tan consistentes y duraderas», dice John Schiller, oncólogo del Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, Maryland, quien en la década de 1990 fue pionero en el desarrollo de la vacuna, que protege contra los cánceres genitales y las verrugas.

Las VLP desafían la noción ampliamente aceptada de que la durabilidad depende principalmente de que las células B de memoria se despierten y se expandan cuando ocurre una infección. Schiller señala que la vacuna contra el VPH conduce a niveles sanguíneos constantes de anticuerpos neutralizantes durante años. «Si se tratara de células B de memoria, debería ver picos, parpadeos hacia arriba y hacia abajo», dice.

Schiller y otros sostienen que las VLP desencadenan la producción de un conjunto diferente de células B llamadas células plasmáticas de larga duración (LLPC), que residen en la médula ósea y producen continuamente anticuerpos específicos para diferentes antígenos extraños. «Las partículas similares a virus son claramente la mejor manera de producir LLPC», dice Schiller.

A raíz del éxito de la vacuna contra el VPH, las VLP se han convertido en una estrategia de vacunación de moda. Una vacuna contra la hepatitis E en el mercado de China utiliza VLP, y se están desarrollando vacunas experimentales VLP contra la influenza, el norovirus, el chikungunya, la encefalitis, la malaria y el dengue.

Sin embargo, nadie sabe con precisión cómo las VLP estimulan al sistema inmunológico para que produzca LLPC. Schiller destaca el trabajo del premio Nobel Rolf Zinkernagel de la Universidad de Zurich en Suiza y su entonces estudiante de posgrado Martin Bachmann. Ellos informaron hace 25 años que las proteínas densas y altamente repetitivas en la superficie de los virus desencadenan las respuestas de anticuerpos más fuertes.. Un VLP es tal estructura. En teoría, eso permite que los antígenos virales se «entrecrucen» con muchos receptores en la superficie de las células B. Eso, a su vez, desencadena una cascada de señales en las células inmunitarias que conducen a anticuerpos fuertes y duraderos. ¿Cómo? «Esa es la pregunta del millón de dólares», dice Slifka.

Tales incógnitas lo frustran, dice. También lamenta lo que ve como una desconexión entre los epidemiólogos que investigan las infecciones por avance de las vacunas durante los brotes y el tipo de estudios de laboratorio que él y otros investigadores realizan sobre los mecanismos inmunitarios de protección y su durabilidad. «¿Cómo solucionamos este lío?» él pide. «Necesitamos que los epidemiólogos y los inmunólogos discutan sus hallazgos. Ambas partes podrían aprender mucho ».

La temporada de gripe en América del Norte está terminando. Los CDC estiman que el virus enfermó a casi 40 millones de personas, hospitalizó a medio millón y mató a 50.000. Ni Stanley Plotkin ni su esposa desarrollaron la enfermedad.